El mercurio como causa del autismo: una perspectiva celular

Dom, 01/05/2016 - 11:49

LA PLAUSIBILIDAD DE LA PARTICIPACIÓN DEL MERCURIO EN LA ETIOLOGÍA DEL AUTISMO: UNA PERSPECTIVA CELULAR.

 

 

Matthew Garrecht y David W. Austin

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El siguiente texto es un resumen. El estudio completo en inglés se puede ver aquí.

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En lugar de examinar la amplia literatura relacionada con el posible papel del mercurio (Hg) en la etiología del autismo, esta revisión se ha centrado en tal posibilidad biológica desde una perspectiva celular. Este es un requisito esencial para la comprensión de la posible función del Hg en el autismo, ya que, por razones éticas, no se pueden realizar ensayos experimentales con Hg en los seres humanos.

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autismo

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Los datos epidemiológicos recogidos en el último par de décadas indican que la prevalencia del autismo está en aumento. Las estimaciones actuales pasan a ser de 1 de cada 150 a 1 de cada 91 niños en los EE.UU. Aunque la causa de este cambio en la prevalencia es poco clara, es razonable asumir que es hasta cierto punto debida a la ampliación de los criterios de diagnóstico y una mayor conciencia pública. Sin embargo, varios estudios no han sido capaces de explicar completamente el aumento en la prevalencia sólamente por estos factores, lo que sugiere la posible participación de factores ambientales. La progresión del autismo de ser una enfermedad poco frecuente a un problema de salud pública generalizada, ha llevado a un aumento de la investigación científica centrada en teorías biológicas y etiológicas. Aunque la etiología del autismo sigue siendo incierta, hay nuevas pruebas de que la exposición a toxinas del medio ambiente en los períodos críticos prenatal y postnatal, juega un papel importante en su desarrollo.

El mercurio, que ha sido conocido por su potente neurotoxicidad durante siglos, todavía se utiliza a menudo en una variedad de prácticas médicas, comerciales, e industriales. Aparte del Hg ambiental, fuentes adicionales de exposición en humanos son la vacuna con conservante timerosal (o tiomersal), accidentes de laboratorio, y otras exposiciones accidentales como roturas de termómetro. Las amalgamas dentales pueden ser una fuente significativa de Hg inorgánico que entra en el torrente sanguíneo mediante la inhalación de vapores de Hg producidos a partir de acciones como la masticación. Las amalgamas son motivo de preocupación, ya que contribuyen a la carga de Hg en adultos, así como en el embrión y en el feto en presencia de empastes de amalgama de la madre.

Varios estudios (por ejemplo, éste) tratan la prevalencia del autismo y su relación con factores ambientales como la proximidad a las centrales eléctricas que queman carbón, la contaminación atmosférica, y más específicamente del Hg. Sin embargo, aunque estos estudios no apoyan la causalidad, sí apoyan que el Hg puede estar involucrado y necesita ser objeto de nuevas investigaciones.

La vacunación ha sido objeto de un acalorado debate, más concretamente, la inclusión de timerosal como conservante en vacunas administradas a los niños y las mujeres embarazadas. El timerosal es un compuesto que tiene aproximadamente un 50% en peso de Hg. Parece lógico hacer la suposición de que la vacunación es una de las causas del autismo debido al periodo temporal en el que aparecen los primeros signos de autismo y se administran los modernos calendarios de vacunación. Sin embargo, numerosos estudios epidemiológicos no soportan tal asociación y los que sí lo hacen tienen algunas limitaciones graves. Por ejemplo, un estudio del 2010 no fue capaz de establecer una clara asociación entre el aumento de riesgo de autismo y el mercurio que contienen las vacunas.

A pesar de la falta de una clara asociación con base en estudios epidemiológicos, un estudio piloto sobre las vacunas que contienen Hg realizado en bebés mono, encontró efectos adversos en partes del cerebro que están relacionados con el autismo (ver estudio). Otro estudio examinó el efecto de vacunas con timerosal de la hepatitis B en macacos que recibieron la vacuna a las 24 horas de nacer, encontrando que sufrían retrasos del desarrollo neurológico (ver estudio). Esto es interesante, sobre todo a la luz de otro estudio en el que se observa un mayor riesgo de autismo en los niños que habían recibido la vacuna contra la hepatitis B en el primer mes de vida (ver estudio). Las vacunas no son la única fuente de exposición al mercurio en niños. De hecho, la fisiopatología de la toxicidad inducida por Hg todavía no se comprende lo suficiente, sobre todo en el caso de fetos y los recién nacidos, como para descartar la relación autismo-mercurio sobre la base únicamente de estudios de vacunas.

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Mercurio: evidente exposición en niños

 

Medicamento a base de mercurio que se suministró hasta mediados del siglo pasado para diversas dolencias.

Medicamento a base de mercurio que se suministró hasta mediados del siglo pasado para diversas dolencias, y que fue el causante de la enfermedad rosa o acrodinia.

El sistema nervioso central (SNC) es uno de los principales objetivos del Hg, y exposiciones tanto a altas como a bajas dosis, a menudo producen un daño neurológico importante. Los síntomas clínicos dependen en gran medida de la dosis, vía de exposición, tasas de excreción individuales, y de la sensibilidad al Hg. Los síntomas neurológicos que suelen ser más evidentes incluyen ataxia, sordera, la psicosis, la pérdida de discurso, eretismo, y la constricción del campo visual. Hay varios estudios que examinan los efectos de Hg en niños. Los estudios abordan principalmente las grandes exposiciones al metilmercurio (mercurio presente en el pescado) en Japón e Irak, las exposiciones más pequeñas pero generalizadas que produjeron la enfermedad rosa o acrodinia, y las comunidades costeras que consumen altas cantidades de pescado que contienen metilmercurio (para más información sobre epidemias de intoxicación por mercurio recomiendo esta entrada). Incluso en las comunidades donde el consumo de pescado no es alto, el nivel de Hg orgánico era mayor en las mujeres embarazadas con una dieta de pescado local o comprado que en las mujeres embarazadas que no habían consumido ningún pescado durante el embarazo. En el mismo estudio se vio que los niveles de Hg disminuían durante el transcurso del embarazo tanto en las madres que habían consumido pescado como las que no lo hicieron. Sin embargo, los niveles de Hg en la sangre del cordón umbilical eran el doble que los de la madre (ver estudio). Este fenómeno por el cual la placenta no sólo es incapaz de proteger al feto de la exposición al Hg, sino que más bien, facilita el movimiento de Hg hacia el feto, era también una característica notable del brote de Minamata en Japón. Como medida cautelar se ha recomendado que durante el embarazo, el consumo de pescado se limite a dos comidas a la semana de pescado bajo en Hg y en la evitación estricta de pescado con alto contenido en Hg como tiburón, pez espada y caballa.

Varios estudios han examinado los resultados neurológicos de los niños en las comunidades costeras en las que las dietas altas en pescado pueden haber dado lugar a una más alta exposición a metilmercurio que la media prenatal y postnatal. En general, las conclusiones a partir de estos estudios han sido mixtas. Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y el selenio que se encuentran en el pescado, son beneficiosos para el desarrollo neurológico, y pueden hacer que se subestime la toxicidad del metilmercurio.

La enfermedad rosa del siglo XX pone de relieve la posible gravedad de la reacción (incluída la muerte) que algunos niños pueden tener a un nivel bajo de exposición al Hg, siendo la impredecible susceptibilidad individual al Hg la que determina tal reacción. A principios del siglo XX, el aumento de la disponibilidad de nuevos medicamentos, llevó a la exposición de niños lactantes al Hg inorgánico presente como calomel en polvos para la dentición. Calomel contenía niveles de mercurio lo suficientemente bajos como para no ser tóxicos para el lactante promedio. Sin embargo, para un pequeño subconjunto de la población altamente susceptible al Hg, los niveles eran suficientes para ser perjudiciales y producir síntomas que eran clasificados como la enfermedad rosa o acrodinia. En un estudio se examina la prevalencia de los trastornos del desarrollo entre los nietos de los sobrevivientes de la enfermedad de rosa, encontrándose una tasa 7 veces más alta de autismo en comparación con la población general, lo que sugiere una base genética para el posible papel del mercurio en la etiología del autismo (ver estudio).

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Exposición al mercurio en el autismo

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Bernard et al. (2001) publicó un artículo (ver artículo) revisando las similitudes entre los síntomas de intoxicación por Hg y los síntomas del autismo. Por otro lado, una breve sección en el artículo de Nelson y Bauman sostiene que la falta de artículos científicos que describen presencia de cargas corporales anormales de Hg en los niños autistas no apoya una asociación Hg-autismo. Sin embargo, esto no es exactamente así. En las revisiones de Schultz (ver revisión) y Geier et al. (ver revisión), hay varios estudios que examinan la exposición a Hg y carga corporal de Hg en los niños autistas. Estos estudios emplean diferentes métodos y analizan una gama amplia de fuentes de mercurio (por ejemplo, el consumo de pescado, amalgamas dentales y las vacunas). Algunos examinaron una diversidad de metales pesados ​​tóxicos a partir de muestras de pelo obtenidas de niños diagnosticados con autismo y niños sin autismo, sin hallar diferencias significativas en las concentraciones de Hg entre ellos. Sin embargo, los estudios describen una capacidad algo deteriorada para excretar los metales pesados ​​en general (y por tanto, no se excretarían por el cabello, con lo que no habría aumento de mercurio en el análisis de pelo).

Hay estudios que analizan las concentraciones de Hg en cabello y dientes de los niños autistas y luego los comparan con controles. Los estudios que examinaron las muestras de niños autistas de más edad (mayor de 4 años) encontraron una mayor concentración de Hg en comparación con controles. Sin embargo, los estudios que analizaron las muestras tomadas en el primer corte de pelo del bebé, o dientes de los niños autistas de edades de 12-24 meses, encontraron que las concentraciones de Hg eran inferiores a los controles. Esta relación entre la edad y los niveles de Hg es también una de las principales conclusiones en un estudio que sugiere que esta discrepancia en la carga corporal de mercurio se debe a un deterioro de la capacidad de excretar Hg en los niños autistas más jóvenes (ver estudio).

Holmes et al.(ver estudio) encontraron que un aumento en la gravedad del autismo correlacionaba con una menor concentración de Hg en las muestras de cabello tomadas en el primer corte de pelo (alrededor de 11 a 24 meses). A una conclusión similar llegó Geier et al. (ver estudio), que encontró que un aumento en la gravedad del autismo correlacionaba con una elevación en el número de amalgamas dentales en la madre durante el embarazo, y por lo tanto, con un mayor riesgo de exposición fetal al Hg. En otro estudio con 221 niños autistas de edades de entre 3 y 15 años, se encontró un aumento de las concentraciones de Hg en orina después de 3 días de terapia de quelación, lo que soporta una vez más la hipótesis de que los niños autistas no eliminan Hg tan eficientemente como los niños normales (ver estudio). Los datos de estos estudios apoyan la posibilidad de que los niños autistas tengan un elevado riesgo de sufrir daños causados ​​por la exposición al Hg debido a esta reducción de la capacidad de excretar efectivamente el Hg en comparación con los niños no autistas.

Los estudios anteriores no están exentos de limitaciones, como por ejemplo, tratarse de muestras de pequeño tamaño y la falta de exactitud en la determinación de la dosis de exposición al Hg en autistas y controles normales. Además, también hay estudios que no apoyan la hipótesis, como uno del 2008 en el que se comparó a 15 niños autistas de 2-6 años con sus hermanos de la misma edad, sin encontrar diferencias significativas entre las concentraciones de Hg en pelo (ver estudio). Si bien está claro que se necesita más investigación para aportar más claridad a la hipótesis de que existe una carga anormal de Hg en niños autistas, los estudios anteriores implican que los niños autistas podrían ser más susceptibles a los daños del Hg que los niños no autistas.

Recientemente, se han explorado biomarcadores de daño del Hg como las porfirinas urinarias. Las porfirinas son necesarias en la producción de hemo y tienen un metabolismo y vía de excreción bien establecida. Esta vía se ve afectada por la exposición a determinados metales pesados. Hay un creciente número de estudios que encuentran una elevación de estas porfirinas en los niños autistas. Woods, et al. (ver estudio) concluyeron que la alteración de las porfirinas puede ser una característica importante en el autismo, lo que sugiere que polimorfismos genéticos en la enzima oxidasa coproporfirinógeno (CPOX4) podrían asociarse con un mayor riesgo de autismo. Curiosamente, los polimorfismos en CPOX4 también se han asociado con un aumento en la sensibilidad a la neurotoxicidad del Hg. 

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El estrés oxidativo y el mercurio conducen a disfunciones metabólicas en el autismo

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antioxidantes

La presencia de estrés oxidativo elevado es una característica del autismo, así como de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. El estrés oxidativo está causado por un desequilibrio entre agentes oxidantes (que provienen en su mayoría del oxígeno, por lo que se llaman especies reactivas de oxígeno, ERO o ROS) y antioxidantes que los combaten. Los ROS se generan como parte normal del metabolismo y se necesitan para su funcionamiento; el problema llega cuando se producen de manera excesiva o cuando no hay suficientes antioxidantes que los combatan. Se llega entonces a un desequilibrio o desbalance redox (se llama redox porque tienen lugar reacciones de reducción-oxidación, que consisten en que los elementos oxidantes como el oxígeno roban electrones causando daños en los sitios donde toman ese electrón, y los antioxidantes o reductores donan electrones a los oxidantes, de tal modo que dejan de ser dañinos). Este entorno oxidativo potencialmente perjudicial es controlado por una serie de elementos reductores como la superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa (GPx), catalasa, así como pequeñas moléculas como el glutatión y la vitamina E. El glutatión es considerado la principal molécula antioxidante del cuerpo debido a las numerosas funciones que desempeña en el mantenimiento del equilibrio redox y a su gran abundancia y producción endógena.

El cerebro es más susceptible al estrés oxidativo que otros tejidos del cuerpo debido a sus demandas elevadas de oxígeno, y porque contiene un alto grado de grasas poliinsaturadas, que son sensibles a los ataques de las ROS.

El mercurio atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. In vitro, el Hg tiene la capacidad de dañar las membranas celulares y el ADN en concentraciones micromolares, en particular en las células neuronales, que son más sensibles que otros tipos de células. El Hg induce la producción de ROS y estrés oxidativo, mientras que también disminuye los niveles de glutatión, el cual protege contra la citotoxicidad de Hg.

Se han realizado numerosos estudios que examinan el estrés oxidativo en el autismo por la medición de biomarcadores indicativos de dicho estrés: cisteína, cistina, glutatión, GSSG, metionina, etc. Un estudio (ver estudio) utilizó líneas celulares autistas para examinar la capacidad de las células para mantener un equilibrio redox bajo condiciones de estrés. Encontraron que los estados redox estaban desequilibrados. En el mismo estudio, el timerosal, un conservante de vacunas a base de Hg, no parecía disminuir significativamente la cantidad de glutatión en las líneas celulares de autismo sobre las células de control. Sin embargo, se sugirió que como las células de autismo ya tienen un balance redox comprometido, cualquier reducción adicional por factores externos, tales como la agresión del Hg, sería menos evidente.

El autismo afecta más a los hombres que a las mujeres en una proporción de 4:1. Este es un fenómeno interesante en relación con la toxicología de Hg. Los estudios en ratas mostraron que las ratas macho eran significativamente más susceptibles a los efectos adversos del Hg inorgánico y también al timerosal. Los mecanismos que subyacen a esta disparidad de género parecen estar relacionados con las diferencias en los niveles de testosterona y estrógeno. La testosterona aumenta la toxicidad de Hg, mientras que los estrógenos protegen del daño. 

El hecho de que en los niños autistas haya disminución de cistina, cisteína, glutatión, así como una elevación de GSSG oxidada, indica la existencia de estrés oxidativoHay consenso entre las investigaciones en la posibilidad de que toxinas ambientales (especialmente el Hg) alimenten el estrés oxidativo.

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Susceptibilidad genética a toxinas ambientales

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Es probable que haya una predisposición genética al autismo, dada la alta concordancia entre gemelos monocigóticos y una mayor probabilidad de autismo dentro de las familias afectadas. Por lo tanto, ha habido una extensa investigación en la identificación de genes asociados con el autismo. Aunque la concordancia entre los estudios de gemelos es alta, no lo es 100%, lo que sugiere que intervienen otros factores, como factores ambientales y diferencias en la expresión de los genes como resultado de factores epigenéticos. Esto ha llevado a que la investigación se dirija a genes asociados con sensibilidad ambiental y el metabolismo, que podrían estar involucrados en el autismo.

La familia de enzimas conocidas como glutatión-S-transferasa (GST) juegan un importante papel en la desintoxicación de los productos del estrés oxidativo y los daños de mercurio. Los polimorfismos en genes GST se han relacionado con una mayor sensibilidad al timerosal y también están asociados con el autismo en diversos grados (ver estudio).

autismoEl metabolismo anormal presente en el autismo sugiere la implicación de genes relacionados con el mantenimiento y funcionamiento de las vías de metilación y trans-sulfuración. La metilación consiste en añadir a una molécula grupos metilo o -CH3 (un átomo de carbono y 3 átomos de hidrógeno)  y es un proceso esencial en el organismo. La metionina, un aminoácido, es necesaria para que tengan lugar esas reacciones en las que se da un grupo metilo. La vía de transmetilación de la metionina es importante para el correcto funcionamiento de los procesos celulares a través de la metilación del ADN, proteínas, y fosfolípidos. Mantener la disponibilidad de metionina es por tanto esencial; hay varios estudios que investigan polimorfismos que pueden afectar a este proceso en el autismo. Los polimorfismos de mayor preocupación se encuentran en el gen MTHFR. Sin embargo, hay resultados contradictorios. En algunos se encuentran asociaciones significativas con el autismo, mientras que en otros no. Es probable que estas discrepancias se deban a la naturaleza heterogénea del autismo y/o a los tamaños de las muestras utilizadas. Sin embargo, hay numerosos genes relacionados con la vía de transmetilación de la metionina que se han asociado con el autismo, como el transportador de folato reducido, transcobalamina II y la dihidrofolato reductasa. Esta vía estambién interconectada con la vía de transulfuración, que compite por la disponibilidad de homocisteína con el fin de sintetizar glutatiónEn la vía de transulfuración la homocisteína se transforma en cisteína, que forma parte del antioxidante glutatión. Por lo tanto, ya que todo este proceso ha demostrado ser importante en el mantenimiento de una adecuada metilación, y en proporcionar protección contra el estrés oxidativo, cualquier disfunción debida a rasgos genéticos haría a estos niños susceptibles a toxicidades ambientales como la que procede del Hg.

Una revisión de 2010 (ver revisión), detalla lo que se sabe actualmente sobre factores genéticos importantes implicados en la susceptibilidad del Hg, y también pone de relieve cómo el perfil genético individual refleja la capacidad para metabolizar el Hg. La absorción de Hg mediante el transportador de aminoácidos LAT1, codificado por el gen SLC7A5, afecta a la captación de metilmercurio en los ratones, lo que aumenta su absorción cuando se sobreexpresa. Este gen se ha relacionado con el autismo.

Numerosos genes que son importantes en el metabolismo de toxinas ambientales (no necesariamente mercurio), como polimorfismos de la glutatión peroxidasa (GPX1), paraoxonasa 1, y delta-aminolevulinato deshidratasa variante (ALAD2) también se han relacionado con el autismo. Existe amplio consenso en las diferentes líneas de investigación en que la genética de un individuo puede influir en la susceptibilidad a tóxicos ambientales. La existencia de genes que se sabe influyen en la intoxicación por mercurio en la población autista apoya la plausibilidad de la hipótesis Hg-autismo.

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Células gliales: componente central de la excitotoxidad e inmunotoxicidad

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Las células gliales son células no neuronales que, hasta hace poco, se pensaba que sólo participaban en la salud y mantenimiento neuronal. Sin embargo, nuevos conocimientos revelan que las células gliales juegan un papel mucho más importante en el tratamiento de la información y el desarrollo neurológico temprano, y están implicadas en la excitotoxicidad e inmunotoxicidad, que son dos aspectos clave en la neurotoxicidad que se produce en el autismo. Los astrocitos son fundamentales para la salud y la función de las neuronas. Su asociación con el nodo de Ranvier, la sinapsis, y los capilares, revelan el papel que desempeñan en la conducción de la señal y en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Los astrocitos eliminan aminoácidos excitatorios como el glutamato, liberan factores neurotróficos, y metabolizan neurotransmisores. También son necesarios para mantener el balance redox en las neuronas, ya que liberan glutatión y su precursor cisteína, para que sean absorbidos por éstas.

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autismo.

El metilmercurio se acumula preferentemente en los astrocitos y, en menor medida, en células microgliales. Se cree que afecta a la función de los astrocitos y que produce daño neuronal de muchas maneras: induciendo la inflamación en los astrocitos lo que hace que liberen aminoácidos excitatorios y se produzcan ROS, dando como resultado estrés oxidativo y excitotoxicidad en neuronas. Esto sugiere un posible mecanismo por el que se puede producir estrés oxidativo en el autismo.

La excitotoxicidad se define como la excitación crónica y anormal de neuronas susceptibles por aminoácidos excitatorios. El tan común neurotransmisor glutamato necesita ser controlado debido a su alta toxicidad. Si los niveles de glutamato en la hendidura sináptica son muy altos, entonces esto conduce a una activación crónica de la neurona que, en última instancia, da lugar a la generación de ROS y, por lo tanto, a daños en la mitocondria y función celular. Cada vez hay más evidencia de que la excitotoxicidad durante los primeros y vulnerables períodos de desarrollo neuronal está implicada en la etiología de los trastornos del neurodesarrollo.

Un estudio (ver estudio) examinó el efecto sobre las crías de rata de la exposición prenatal a una dosis única de metilmercurio. Los datos mostraron un efecto significativo sobre la producción de microtúbulos, lo que resulta en la interrupción de la red neuronal en desarrollo. La excitotoxicidad del glutamato se sugirió que podría participar en la producción de la muerte celular. También se sugirió que el daño neuronal derivado de la exposición prenatal a metilmercurio deterioraba la memoria en adultos a largo plazo. Este estudio sugiere que la exposición prenatal al Hg, puede ejercer efectos duraderos parecidos al autismo, en el desarrollo del cerebro en animales.

La inmunotoxicidad implica la sobreactivación del sistema inmunitario innato provocando inflamación y autoinmunidad. La sobreproducción de citoquinas y la movilización del sistema inmune innato como consecuencia de la temprana activación crónica de células de la microglía y astrocitos, se propuso como uno de los mecanismos de inmunotoxicidad en el autismo. La actividad normal del cerebro suprime las células microgliales, mientras que la estimulación de las neuronas activa las respuestas inflamatorias de esas células microgliales. Esto no sólo demuestra que la interacción de las células gliales con el cerebro es capaz de producir respuesta inmune, sino que también presenta la posibilidad de que excitación anormal y excitotoxicidad desempeñen un papel en la disfunción inmune, como el encontrado en el autismo.

El Hg ha demostrado aumentar activamente la reactividad del sistema inmune en roedores. Esta inmunoestimulación condujo al desarrollo de problemas inmunotóxicos como respuestas alérgicas y enfermedades autoinmunes. Según un estudio (ver estudio), el Hg induce la liberación de citoquinas inflamatorias desde mastocitos humanos, lo que puede interferir con la barrera sangrecerebro y producir neuroinflamación. Los datos indican que la respuesta inmunotóxica relacionada con el Hg puede ser uno de los mecanismos que subyacen en la etiología del autismo. De hecho, se informó de una mayor activación de células de la microglia y astroglia en tejido cerebral de autistas post-mortem (ver estudio). Se propuso que esta activación conduce a neuroinflamación debido a una sobreregulación de las citoquinas inflamatorias, lo que resulta en cambios en funciones neuronal y sinápticas. Marcadores de aumento de la activación inmune y autoinmunidad también fueron vinculados con el autismo en varios estudios, lo que sugiere un posible papel de immunotoxicidad en la fisiopatología del autismo. Es razonable suponer que el Hg pueda estar involucrado en la patología inmunológica o, por lo menos, en los mecanismos anormales celulares observados en los niños autistas.

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Conclusiones

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Desde una perspectiva celular, parece que la literatura científica existente apoya la plausibilidad biológica de una patogénesis del autismo basada en el Hg. El Hg tiene efectos conocidos en relación con la alteración de la química del azufre, lo que conduce a estrés oxidativo elevado y, por lo tanto, mayor daño de órganos, sobre todo en el sistema nervioso central. Aunque el aumento del estrés oxidativo no es algo exclusivo del autismo, sugiere que es más que una enfermedad neurológica, es también una enfermedad que refleja disfunción en diversos niveles metabólicos.

Una variable clave es la sensibilidad de algunos individuos al mercurio, lo que probablemente tiene alguna base genética. Como sucedió con la enfermedad rosa, esta variable era impredecible antes de la exposición, por lo que la única manera de poner fin a la epidemia fue reducir al mínimo la exposición al Hg para todos los niños. Si el Hg es un agente etiológico en el autismo, es probable que requiera una respuesta similar, al no poder identificar a los niños en riesgo.